同濟團隊進一步揭示新型冠狀病毒感染肺泡的機制

不久前,中國科學院上海巴斯德研究所[1]和中國科學院武漢病毒研究所[2]的科學家先後發現:武漢新型冠狀病毒(2019-nCoV)進入細胞需要血管緊張素轉化酶2(ACE2)的存在。這兩項研究成果支持將ACE2作為用藥靶點治療武漢新型冠狀病毒感染患者。

因此,有必要深入了解ACE2在人體各種組織和細胞中的分布,這對於開展相應的藥物治療非常重要。

近日,上海同濟大學醫學院左為教授團隊,在預印本網站bioRxiv上發布了一項重要研究成果[3]。

同濟團隊進一步揭示新型冠狀病毒感染肺泡的機制

▲ 論文首頁

他們分析了43000多個人體肺細胞的單細胞RNA測序數據(非新型冠狀病毒感染者),發現肺里面80%以上的ACE2分布在II型肺泡上皮細胞(AT2)表面。

更讓他們吃驚的是,這些AT2細胞不僅會表達能與新型冠狀病毒結合的ACE2,還有幾十個與病毒復制和傳播密切相關的基因高表達。要知道,左教授分析的可是非感染者的數據,這意味着AT2細胞是武漢新型冠狀病毒的理想靶標。

此外,他們還發現,男性表達ACE2的細胞占比似乎比女性更高,而且亞裔有可能比其它人種的ACE2細胞占比更高。

趙宇和趙子賢是研究論文的共同第一作者。

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▲ 武漢新型冠狀病毒S-蛋白與人ACE2結合的預測模型

上周我們就已經知道,武漢新型冠狀病毒識別人體細胞的S-蛋白與ACE2結合的自由能雖然低於SARS[1],但是這個結合的能力還是非常強的,遠高於病毒結合所需的最低值。

再加上細胞實驗也已經證實,ACE2對於武漢新型冠狀病毒進入細胞是必需的[2],基本可以證實ACE2是武漢新型冠狀病毒的受體。

前面的研究非常重要,因為受體的表達和分布決定了病毒感染的途徑,而了解病毒的感染途徑對於理解發病機理和設計治療策略具有重要意義。

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▲ 武漢新型冠狀病毒的真面目(電子顯微鏡照)

要知道,肺是個非常復雜的器官,里面有許多種不同類型的細胞。之前的免疫組織學研究已經對ACE2在人體肺組織內的表達進行了分析,結果表明人體的I型肺泡、II型肺泡、支氣管上皮和血管內皮等多種細胞都會表達ACE2[4,5]。不過,之前採用的方法在特異性等方面存在一定的問題,在定量方面也不夠准確。

因此,左教授團隊認為,有必要對ACE2的表達做一個更精確的分析。這一回他們採用了單細胞RNA測序技術。

不過,他們並不是分析武漢新型冠狀病毒感染者的肺部細胞RNA數據,而是採用了一個開源的數據庫。數據庫里麵包含8位健康肺移植供體的肺部細胞單細胞RNA測序數據,一共包括43134個細胞[6]。

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▲ 8名供體的基本情況

總的來看,大約0.64%的人類肺細胞會表達ACE2,83%的表達ACE2的細胞是II型肺泡上皮細胞(AT2),大約占所有AT2細胞的1.4%左右。AT1細胞、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞等也會表達ACE2,但是占比極低,且人體差異非常大。

那麼表達ACE2的細胞是不是還有什麼其他的特點呢?

進一步的分析,讓研究人員吃了一驚。

將不表達ACE2和表達ACE2的II型肺泡上皮細胞做個比較,研究人員發現,在那些表達ACE2的II型肺泡上皮細胞里面,有幾十個基因的表達表達水平顯著升高,它們涉及到病毒的復制、裝配和生命周期的調節等。

研究人員認為,武漢新型冠狀病毒似乎已經進化成一種能劫持II型肺泡上皮細胞,以幫助其自身繁殖和傳播的病毒。

隨後,研究人員還進一步分析了ACE2的表達與其他表型之間的關系。

他們發現,表達ACE2的細胞數量與年齡或吸煙狀況之間沒有關聯(說吸煙能預防病毒感染的可以消停了)。而且男性表達ACE2的細胞占比似乎比女性高(1.66% vs 0.44%)。似乎暗示男性比女性更易感病毒。

這個結果也與早期的流行病學數據高度一致。武漢金銀潭醫院的黃朝林教授在頂級學術期刊《柳葉刀》上發表的早期感染患者數據顯示,男性感染者有30個,女性感染者有11個。

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▲ 圖源:pixabay

此外,他們還發現,亞裔男性表達ACE2細胞的比例,要高於其他人種(2.5% vs 0.47%)。研究人員認為,這有或許可以解釋為什麼SARS和本次新型冠狀病毒在亞洲地區大流行。

總的來說,左教授團隊以單細胞的分辨率探索了ACE2在人肺細胞中的表達情況,發現表達ACE2的主要是II型肺泡上皮細胞,而且這個細胞群體還有許多有利於病毒繁殖和傳播的基因高表達。這在一定程度上也解釋了為什麼患者在感染之後會出現嚴重的肺泡損傷。

不過,這個研究涉及的人體樣本數量較少,且沒有從蛋白層面深入研究,所以上面的結論還需更多的臨床研究做進一步的驗證。

有個好消息是,在本月25日,北京大學基礎醫學院的王月丹和初明團隊,在得知ACE2是可能的受體之後,用人工智能藥物篩選系統,對市面上4100餘種藥物進行了篩選,發現常用藥物沐舒坦等可能是靶向ACE2的治療藥物。

另外,據報道深圳已啟動艾滋病藥物用於新型肺炎治療的臨床研究。

無論如何,希望科學家和醫生在治療新型冠狀病毒感染上早日取得實質性的進展。

來源:cnBeta