2020中國血液病大會 | 王建祥教授:急性髓系白血病治療展望

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8月14-15日,由中國醫師協會、中國醫師協會血液科醫師分會聯合主辦的2020中國血液病大會暨第十四屆中國醫師協會血液科醫師年會在蘇州舉行。會上,中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院王建祥教授以「急性髓系白血病治療展望」為題進行演講,醫脈通將報告的主要內容整理如下。

國內治療現狀

目前,國內急性髓系白血病(AML)治療的整體數據無法獲得。這幾十年來,中國醫學科學院血液病醫院探究了高三尖杉酯鹼(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)方案、HHT+Ara-C+柔紅黴素(DNR)方案、HHT+大劑量Ara-C+DNR方案的療效,從單中心數據來看,AML治療療程有所縮短,療效逐步提高(圖1)。另外,與英國的數據相比,年齡匹配患者的療效相當。

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圖1

國內治療前景

1 精準治療

精準治療的前提是精準分型,精準分型主要基於修訂後的遺傳學預後因素。隨著對分子突變的認識,我們對於一些基因做了進一步的闡釋,所以歐洲血液學學會(ELN)也在不斷更新危險分層評分。圖2是2017版的ELN預後危險因素。如今,依靠二代測序技術,可以更方便地檢測到患者突變信息。目前,單細胞測序技術能夠檢測到每個細胞的基因,與SMART2和10Xgenomic技術結合後,能夠確定突變細胞的譜系以及所對應的細胞群體。這些檢測結果對白血病的治療以及預後判斷十分重要。

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圖2

精準分型後,便可以採用適宜的靶向療法進行治療,包括針對FLT3、IDH1、IDH2和BCL2等突變的靶向療法。

1. FLT3抑制劑

目前有很多FLT3抑制劑,如米哚妥林(midostaurin)、奎扎替尼(quizartinib)和吉瑞替尼(Gilteritinib)。前瞻性研究發現米哚妥林可以延長FLT3+ AML患者的總生存期,並因此獲FDA批准上市。

奎扎替尼對FLT3相對更具特異性,2b期研究結果發現,單藥使用奎扎替尼治療復發難治性FLT3-ITD AML患者能達到接近50%的緩解率;III期臨床試驗結果顯示,與傳統化療相比,奎扎替尼單藥可以改善復發難治性FLT3-ITD
AML患者的生存,但最終由於FDA對數據的不認可,沒有批准奎扎替尼用於復發/難治性AML患者。目前一項奎扎替尼用於AML一線誘導治療和維持治療的試驗正在進行。

吉瑞替尼是新一代FLT3抑制劑,比米哚妥林和奎扎替尼更具有特異性。對FLT3-ITD和FLT3-TKD
AML患者都有療效。與傳統化療相比,單藥使用吉瑞替尼效果更好。III期前瞻性研究結果顯示,吉瑞替尼能顯著延長患者的總生存期(中位OS:9.3個月vs5.6個月,HR=0.64[0.49-0.83],p<0.001)(圖3),並因此被FDA批准用於FLT3突變的復發/難治性患者。

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圖3

2. IDH1/IDH2抑制劑

另一類靶向藥物是涉及到表觀遺傳和代謝組學的異檸檬酸脫氫酶(IDH1/IDH2)抑制劑。無論是IDH1抑制劑還是IDH2抑制劑,均能使30%-40%的復發/難治性AML患者達到血液學緩解並獲得生存獲益。

對於AML一線治療,IDH1和IDH2抑制劑主要用於不能耐受強烈化療的患者或老年患者。一項Ⅰ期研究結果證明了IDH1抑制劑或IDH2抑制劑聯合阿扎胞苷一線治療上述患者的臨床療效和安全性,目前該研究還在進一步數據隨訪中。同時,IDH1抑制劑或IDH2抑制劑聯合阿扎胞苷一線治療上述患者的Ⅲ期AGILE研究也正在進行。此外,目前也開展了IDH1抑制劑和IDH2抑制劑聯合其他化療藥物用於可耐受強烈化療年輕患者的試驗,初步結果顯示有很好的反應率(圖4),但還需進一步研究結果支持。

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圖4

3. BCL2抑制劑

BCL2是參與凋亡調控的基因,在抑制BCL2基因後,可以促進細胞凋亡。一項國際多中心前瞻性III期試驗,研究了BCL2抑制劑——維奈托克(Venetoclax)聯合阿扎胞苷用於不可耐受強烈化療患者或老年患者的療效。試驗數據表明,相比安慰劑聯合阿扎胞苷,維奈托克聯合阿扎胞苷的完全緩解率明顯提高(66%vs28%),總生存期也顯著延長(中位OS:14.7個月vs9.6個月,HR=0.66[0.52-0.85],p<0.001)(圖5)。

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圖5

2 動態監測

在精準治療之後,需要對患者進行動態監測。微小殘留病(MRD)的監測是非常重要的。一項來自英國的數據表明,在老年患者中,第一療程和第二療程的MRD反應與總生存期顯著相關(p<0.001),故第一療程或第二療程後的MRD狀態監測尤為重要。來自荷蘭的一組數據也得出了類似的結果。從國內數據來看,與MRD陰性相比,誘導治療後MRD陽性患者復發率較高,生存較差(圖6)。

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圖6

在AML伴t(8;21)患者中,如果以0.1%界定MRD陰性(<0.1%)和陽性(≥0.1%),第一療程鞏固治療後,MRD陽性患者復發率明顯升高,無事件生存期和總生存期明顯下降(圖7),但對於這些MRD陽性患者是歸於高危患者還是中危患者還是有爭議的。

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圖7

3 免疫治療

免疫治療是AML治療未來發展的切入點。目前免疫療法所針對的靶點主要有CD33、CD123、CD70、CD27、FLT3、kit等。目前發展比較好的是雙特異性抗體,如CD123-CD3雙特異性抗體。在國內,雙特異性抗體已經被研發用於淋系腫瘤領域,但在髓系腫瘤領域還沒有相應的研發成果。

另外,CD123嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法以及CLL1-CD33、CD123-CD33雙靶點CAR-T療法也已研發投入臨床試驗,目前的臨床數據顯示療效顯著,且CD123作為治療靶點安全可控。王建祥教授表示,希望未來也能將雙靶點CAR-T引入到AML治療當中,解決一部分患者難治或復發的問題。

4 整體治療

整體來講,AML患者的治療應根據治療目的、治療目標等制定個性化的整體治療策略。對於不同的患者治療目的是不同的,有的患者治療目的是治癒,有的是減輕症狀,有的是改善生活質量。治療目的決定了不同的治療目標。根據患者的身體狀況、疾病危險度、有無供體和治療可及性等因素再判斷患者能否達標,最後考慮採取何種治療手段。

低危和高危的患者比較容易選擇治療方案,但中危患者的治療選擇比較多樣且難以抉擇(圖8)。所以,在對患者進行危險分層時,將患者劃入低危或者高危更有助於治療的選擇。

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圖8

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