艾滋病有可能「自愈」?罕見防禦力不用藥物也能控制HIV感染

今日,頂尖學術期刊《自然》在線發表了一篇有關艾滋病的重磅論文。由美國拉根研究所(Ragon Institute)的免疫學家Xu Yu教授領銜,科學家們揭示了一組HIV感染者如何實現在未用抗病毒藥物的情況下,自發控制體內病毒復制。更有一例罕見的無藥控制者,似乎實現了HIV的清除性治癒(sterilizing cure)。這一發現或將刷新人類對抗艾滋病的歷史。

藥明康德內容團隊編輯

艾滋病有可能「自愈」?罕見防禦力不用藥物也能控制HIV感染

在人類認識艾滋病之初,這種疾病曾是無藥可救的絕症。短短三十多年來,隨着生物醫學的發展,HIV抗病毒治療取得了巨大成就,把艾滋病變成可控的慢性疾病。對於HIV感染者來說,長期接受有效的抗逆轉錄病毒治療(ART),可以控制病毒復制,讓體內的病毒載量降低到檢測不出的水平,把實質感染率降到0。

令人稱奇的是,臨床上發現少數HIV感染者,未接受ART藥物,就能以某種未知的方式自發控制病毒復制。他們被稱為「精英控制者」(elite controllers),在HIV-1感染者中的比例不到0.5%。

這些HIV感染者是如何獲得了獨特的防禦能力的?從精英控制者身上,研究人員希望能為99.5%的HIV感染者找到更好的治療方法。

此次,Yu教授與同事們利用基因組測序,在潛伏病毒中找出了線索。

艾滋病有可能「自愈」?罕見防禦力不用藥物也能控制HIV感染

本研究的通訊作者Xu Yu教授(圖片來源:Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard)

長期潛伏正是HIV的狡猾之處,也是目前ART療法難以根治艾滋病的主要障礙。

具體來說,HIV在感染者體內的一些細胞中,會把自己的遺傳信息插入人類的基因組,成為所謂的「前病毒」。這些前病毒不生產自己的病毒蛋白,也就不會被免疫系統識別出來。它們「沉默」地等待着合適的「激活」時機,然後再次大量復制。而被潛伏感染的宿主細胞則成為了病毒儲存庫,通過克隆增殖,長期存在於體內。

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▲活躍的HIV-1病毒(綠色)正源源不斷從培養的免疫細胞中冒出(圖片來源:Photo Credit: C。 GoldsmithContent Providers: CDC/ C。 Goldsmith, P。 Feorino, E。 L。 Palmer, W。 R。 McManus [Public domain])

在上述精英控制者的體內,科學家們同樣找到了潛伏的前病毒和具備復制能力的病毒儲存庫。

為找出他們的潛伏病毒儲存庫有什麼不同於一般HIV感染者的特點,研究團隊對長期隨訪的64名精英控制者和41名接受ART治療的感染者展開分析。通過比較細胞中的前病毒序列,研究人員發現,精英控制者細胞中的前病毒從數量上來看,顯著低於ART治療者。然而,在精英控制者的細胞中,卻有較大比例的前病毒序列是基因完整的,這意味着它們具有產生感染性病毒顆粒的潛力。

艾滋病有可能「自愈」?罕見防禦力不用藥物也能控制HIV感染

▲精英控制者的細胞內,前病毒數量顯著低於ART治療者,但完整基因序列的前病毒比例更高(圖片來源:參考資料[1])

利用染色體整合位點分析,研究者進一步觀察發現,病毒的插入位置有顯著差異。在精英控制者的細胞中,完整的前病毒序列被整合到人類DNA的非蛋白編碼區域或19號染色體上的KRAB-ZNF基因中。而這些區域由緊密包裝的DNA(稱為異染色質)組成,通常不利於HIV-1整合。此外,整合位點往往離宿主基因組轉錄起始位點更遠。這些特點意味着病毒的轉錄受到抑制,處於深度的潛伏(休眠)狀態。

研究人員認為,從這些數據來看,「前病毒的獨特結構特徵與對HIV的天然控制能力有關;潛伏病毒儲存庫的質量而非數量,可能是功能性治癒HIV感染的重要區別特徵」。

艾滋病有可能「自愈」?罕見防禦力不用藥物也能控制HIV感染

▲對2名精英控制者分離出的全部HIV-1前病毒序列進行的分析結果顯示,有1名(EC2)沒有檢測出任何完整的前病毒序列

引人注目的是,在研究人員分析的精英控制者中,有一例在超過23年的隨訪中未用ART進行控制。而研究人員對其15億多個外周血單核細胞進行檢查後,盡管發現19種有缺陷的原病毒,但沒有檢測到任何完整的前病毒序列。

研究人員指出,在已有的記錄中,經過如此大量細胞分析,仍然沒有在基因組中發現完整前病毒序列的案例,目前只有一例,就是12年前出現的「柏林患者」。那名患者在接受了CCR5Δ322純和供體的造血干細胞移植後,HIV感染進入持續緩解,被認為是首位治癒的艾滋病患者。

而此次,HIV清除效果看起來「自行」在這名精英控制者身上實現了。研究人員在論文中謹慎地表示,「盡管科學發現的邏輯讓我們無法確認這名精英控制者已通過天然免疫介導的機制實現了HIV感染的清除性治癒,但需要指出的是,我們使用了一系列互補的、高靈敏度的檢測技術分析了大量細胞,仍未能證偽這種假設。」這一極為罕見的案例,讓我們看到了人類對抗HIV感染的一種新可能。

參考資料

[1] Chenyang Jiang et al。, (2020) Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1。 Nature。 DOI: 10.1038/s41586-020-2651-8

[2] HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus Nicolas Chomont  (2020) Nature。 DOI: 10.1038/d41586-020-02438-7

來源:cnBeta