女性保持生育能力的時間能延長多久?

北京時間9月15日消息,據國外媒體報道,藉助現代醫學,如今的女性已經可以比她們的祖先更晚生孩子。那麼,女性的生育能力到底能延長多久?「這是自然界最大的不平等,」英國牛津大學生殖醫學教授達甘·威爾斯(Dagan Wells)說道。他指的是女性生育能力從35歲開始呈漸進式下降的現象,而且這一過程基本上不可逆轉。

女性保持生育能力的時間能延長多久?

隨着年齡的增長,男性的生育能力也會下降,但這種下降開始的時間往往較晚——在40至45歲左右,發生的速度也比女性慢得多。那麼,如何判斷某個女性生育能力開始下降的確切時間?這種下降過程持續多久,自然生育的能力才會終結?

在長達數千年的歷史中,許多女性都是在十幾歲或二十歲出頭的時候開始懷孕生子——這與3萬年前生活在克羅地亞北部克拉皮納的尼安德特人沒有太大區別。當地的化石遺跡表明,這些尼安德特人在15歲時生下了第一個孩子。在20世紀60年代之前,女性平均在21歲左右生育第一胎。

然而,2017年的統計數據顯示,所有經合組織國家女性的平均生育年齡為30歲。同年,英格蘭和威爾士有接近一半(44%)的活產兒的母親年齡為30歲,而韓國女性生第一個孩子的平均年齡為31歲。

那麼,在生育年齡不斷增長的背景下,女性的生育能力又會受到什麼影響呢?

數量很重要

幾十年來,科學家們一直認為女性生育能力的下降與卵子數量隨年齡增長而減少有關。如果受精,這些卵子都有長成嬰兒的潛力。

與男性不同,男性的生殖器官每天會產生數百萬個新鮮的精子,而女性在出生時,卵巢內就具有未成熟的卵子,而且出生後卵子數量不會增加。隨着女性年齡的增長,卵子數量會穩步下降:從出生時的100萬枚卵子到青春期時的30萬枚;37歲時下降為25000枚;51歲時則只有1000枚。然而,在所有這些卵子中,只有300到400個具有生育潛力的卵子(通常每個月1個)會成熟,並最終通過排卵過程從卵巢中釋放出來。由於一些尚未完全清楚的原因,其餘的卵子會經歷一個自然的退化過程,永遠不會排出。

大多數女孩從9歲到13歲開始月經,但她們的卵巢要等到至少一兩年後才開始排卵。簡單的數學計算就可以得出,女性的卵子通常會在33年後耗盡。大多數女性的生育能力在絕經前8年就會終結,對美國女性來說,這大約是在她們51歲生日的時候。

這樣的粗略計算並沒有考慮女性中存在的一些自然差異,只能大致估計女性生育能力可以持續多久時間。有時候,在女性某個月的排卵期中,卵巢會釋放不止1個卵子,有時則甚至好幾個月都沒有卵子釋放。

通過測量女性血液中的抗穆勒氏管激素(anti-Mullerian hormone,簡稱AMH)的水平,可以更精確地估計女性的卵子數量,即所謂的「卵巢儲備」。我們現在知道,對於具有生育能力的成年女性,其卵巢產生的抗穆勒氏管激素,在不成熟卵細胞轉變為成熟卵細胞的過程中起着至關重要的作用,為孕育健康嬰兒創造了所有的生物學先決條件。功能更好的卵巢擁有更大的卵巢儲備,能產生更多的抗穆勒氏管激素。隨着女性年齡增加和生育能力的下降,激素水平也逐漸下降:30至35歲女性的抗穆勒氏管激素平均水平大約是年輕女性的三分之二,而45歲以上女性的水平是20多歲女性的四分之一。

胚胎學家花了數年時間研究女性生育能力隨年齡增長而下降的機制,並希望找到減緩這一趨勢的方法。研究發現,卵巢儲備是由基因調控的,但女性的生活經歷,比如壓力、暴露在輻射或有毒化學物質下,甚至是在子宮里的經歷等,都決定了日後的卵子數量。

質量的問題

不過,女性的生育能力並不僅僅取決於卵子的數量。質量也很重要,而且評價卵子的質量要比估計卵子數量更具技術挑戰性。在卵子數量隨着女性年齡增長而減少的同時,每個卵子內部的染色體和DNA的質量也會逐漸下降。

人類卵子的染色體異常十分常見,這不應該被認為是一種特別不正常的情況。在大多數情況下,所有女性,甚至年輕女性的卵子中都存在這種情況,但需要注意的是,這種染色體異常會隨着年齡的增長而增加。

對於20多歲的女性,她們體內有四分之一的卵子可能存在染色體異常,在30到35歲的女性中,這一比例會上升到40%,並且「從那時起呈指數級增長」。超過35歲,這些卵子中出現染色體異常的頻率每月增加約0.5%,因此對於40歲出頭的女性而言,高達四分之三的卵子會出現染色體異常。

卵細胞的染色體異常並不一定意味着女性不孕,但確實意味着她在月經周期中,卵細胞的成活幾率會更低。

我們可以將染色體看作一束束緊密纏繞的脫氧核糖核酸(DNA),保存着生物體發育所需要的遺傳信息。一個人類卵子包含23條染色體——人體一半的遺傳密碼來自母親——它需要與來自精子的23條染色體結合,才能發育成一個可存活的胚胎。如果卵子的染色體過多或過少,或者出現破裂、損壞,就往往不能正常發育。在某些情況下,嬰兒出生時仍然可能有染色體異常,如唐氏綜合症。

對於極初期的胚胎,大多數染色體異常往往是致命的,可能導致胚胎無法植入子宮內膜,或造成非常早的流產,通常發生在懷孕5到8周之間。

眾所周知,年齡較大的女性卵子中染色體異常的風險更高,但最近歐洲的一項研究發現,13歲到20歲出頭的年輕女性的染色體異常水平也很高。研究結果表明,女性的生育時間遵循「n」字形的模式,生育能力高峰出現在25歲左右,較年輕和較年長的女性的生育能力水平都較低。

在卵子內部,有缺陷的線粒體——為細胞提供能量的微小細胞器,都從母親那里遺傳而來——也可能成為年長女性面臨的問題。研究表明,35歲以上女性的卵子中,有多達一半的線粒體DNA存在突變,而年輕女性的這一比例為三分之一。

一個卵子需要大約40000個線粒體DNA拷貝來製造一個胚胎,到了35歲左右,這種下降速度就加快了,絕大多數女性到了45歲就基本上無法生育了,重要的是,這是在絕經前幾年,甚至十年。每個人都知道隨着年齡的增長,生育能力會有所下降,但是這種下降的程度還是讓很多人感到吃驚。

只關注女性的生育能力是錯誤的。一些研究表明,男性的精子質量從20多歲開始,也會隨着年齡的增長而下降。研究發現,當年長男性的精子攜帶更多的DNA突變時,精子的游動能力每年會下降0.7%。相比母親,更年長的父親也會傳遞給孩子更多的突變。

最好的卵子

人類卵子是一種非同尋常的細胞,它是人體中最大的細胞,具有獨一無二的特徵。卵母細胞在生長過程中停止活動的能力,並保持休眠狀態數年,甚至數十年,直到最終排卵。研究表明,卵母細胞在休眠期間保持染色體穩定的能力決定了其後來發育成胚胎和嬰兒的能力。

研究還發現,人類卵子在卵巢內經歷了至少9個月的生長和成熟過程,然後才在排卵期釋放出來這顆釋放出來的卵子,其質量是過去9個月中受到的所有健康和環境因素影響的頂點。在此期間,心理壓力、輻射或有毒化學物質等,都會對發育中的卵子產生不利影響。

也許有趣的一點是,這段「孵化期」——從卵母細胞從休眠中復蘇到開始發育——的持續時間與嬰兒出生前在子宮里度過的月數驚人地相似。在這一逐漸成熟的階段,卵子會發育出受精所需的資源。

卵子必須具有非常豐富的資源,在受精後的前三天,胚胎並不能真正為自己製造任何東西——不轉錄自己的基因,也不製造蛋白質——而是完全依賴於卵子提供給它的東西。一個成熟的卵子比一個不成熟的卵子更有可能擁有更好的資源。

盡管科學幾乎無法改變一個女人一生中由自然(或遺傳)所決定的卵子數量,但我們可以採取一些方法來改善或挽救卵子質量。例如,採取更加健康的生活方式,定期鍛煉,減少壓力,確保健康問題,如甲狀腺功能減退和其他自身免疫性疾病等得到很好的控制,都會有所幫助。

研究人員發現,給雌性小鼠服用抗氧化輔酶Q10後,取得了很不錯的結果。服用這種補充劑的小鼠產生的卵子質量更好,染色體排列更合理,線粒體功能也更好。與沒有服用補充劑的小鼠相比,它們更容易生下活的幼崽。然而,這一結果還沒有在人類身上得到復制。

新技術不是終點

隨着年齡的增長,母親們不僅需要應對生育能力的下降,還需要應對懷孕和分娩期間更大的風險。在由美國國家兒童健康和人類發展研究所(NICHD)資助的「孕早期和孕中期風險評估」(The First and Second Trimester Evaluation of Risk,簡稱Faster)試驗中,研究人員分析了超過36000名女性的健康記錄。結果發現,40歲以上的母親在懷孕期間出現糖尿病和高血壓等健康問題的幾率要比年輕女性高出兩到三倍;她們經歷胎盤出血、剖腹產和在孕後期失去孩子的可能性是年輕女性的兩倍。

對於40歲及40歲以上初次生育的母親,她們生育的孩子在出生時出現健康問題的風險也會增加,比如出生時體重過低和先天性畸形。她們的嬰兒早產的風險增加了50%,因此在出生後需要新生兒重症監護的風險也增加了。

不過,這仍然只是事實的一半。年長的父親也會給孩子帶來額外的健康風險。父親年齡較大的嬰兒更有可能早產,或出生體重較輕,癲癇發作的風險也較高。一些研究還發現,父親年齡的增加與患自閉症和多動症等疾病的風險增加相關,但證據還不夠明確。

女性的生育能力有可能延長嗎?能延長多久?在許多情況下,當自然創造不平等時,科學就試圖消除這種不平等。2019年9月,印度南部74歲的Erramatti Mangamma成為世界上年齡最大的新媽媽。在57年的不孕症之後,她通過體外受精(IVF)懷上了一對雙胞胎女嬰。三年前,印度北部72歲的Daljinder Kaur,在經歷了近50年的婚姻和兩次試管受精失敗後,生下了一個兒子。

過去幾十年來,生殖醫學的重大進展大大提高了人工生殖技術的安全性、成功率、可獲得性和可負擔性。2014年,英國每年大約有230名50歲及以上的女性生育嬰兒,而在美國,首次生育的女性中有9%的年齡在35歲以上。

然而,正如我們所看到的,這些技術在一定程度上仍然受到卵子年齡的限制。這不僅是因為年齡增長對卵子DNA的影響,還因為年齡更大的卵子暴露在環境毒素中的時間也更長。當然,利用年輕女性捐贈的卵子進行體外受精也是可能的。現在,世界上幾乎所有的生育診所都為女性提供了儲存卵子的選擇,讓她們及時冷凍卵子,直到在准備好的時候將卵子解凍、受精並移植到子宮中。

大齡婦女想要生育時所經歷的困難與子宮無關,而是與卵子有關,而染色體異常是核心問題,卵子是種子,不是土壤。人體發育的許多早期階段都是由卵子所提供的物質決定的。

在胚胎植前基因測試等技術的幫助下,胚胎學家正在研究如何鑒別可以用於試管受精治療的最佳卵子。線粒體替代療法等其他技術也在幫助卵子有缺陷的母親生下健康的孩子。不過,盡管這些科學措施能夠幫助延長女性保持生育能力的時間,但毫無疑問,生育能力不可能無限期地保持下去。女性自然生育能力的下降既是不可避免的,也是普遍的。(任天)

來源:cnBeta