顛覆百年經典理論!為什麼要睡覺?星形膠質細胞或才是解謎關鍵

一百多年來,科學家們一直在試圖解開哺乳動物的睡眠之謎,並已長期建立了一種觀點,即睡眠被認為是可以反映神經元活動的。因此,對整個睡眠-覺醒周期中的了解,乃至於解開睡眠之謎都從神經元入手。但現在,這個方向可能需要調整了。

北京時間9月25日,發表在《Current Biology(當代生物學)》上的一項新研究中,來自美國華盛頓州立大學研究團隊表明,星形膠質細胞是睡眠穩態的一部分,對睡眠的調節作用可能與神經元一樣重要。

顛覆百年經典理論!為什麼要睡覺?星形膠質細胞或才是解謎關鍵

該研究為最終解決我們為什麼睡覺以及睡眠在大腦中是如何工作的謎題解開了一個新的拼圖,也為未來針對睡眠障礙、神經系統疾病以及其他與睡眠相關疾病的潛在治療策略奠定了基礎。

星形膠質細胞是哺乳動物大腦內分布最廣泛的一類細胞,也是膠質細胞中體積最大的一種。

該研究第一作者、埃爾森·弗洛伊德醫學院生物醫學系博士後研究員Ashley Ingiosi解釋說:「我們對睡眠的了解主要是基於神經元,神經元通過電信號進行交流,而這些電信號很容易通過腦電圖(EEG)捕捉到。星形膠質細胞是一種與神經細胞相互作用的膠質細胞,它不使用電信號,而是使用一種稱為鈣信號的過程來控制它們的活動。」

研究人員表示,長期以來,有觀點認為星形膠質細胞的數量是神經元的5倍,但只是起到支持作用,而不直接參與行為和過程。近年來,神經科學家才開始仔細研究它們在各種過程中的潛在作用。雖然有一些研究暗示星形膠質細胞可能在睡眠中發揮作用,但直到最近才有可靠的科學工具來研究其鈣離子的活性。

為了更深入研究星形膠質細胞在睡眠中的作用,該研究團隊使用了一個齧齒動物模型來記錄星形膠質細胞在睡眠和清醒以及睡眠剝奪後的鈣活性。

他們使用了一種熒光鈣指示劑,它通過微型頭戴式顯微鏡成像,當小鼠四處移動並表現出正常行為時,他們直接觀察其大腦。

顛覆百年經典理論!為什麼要睡覺?星形膠質細胞或才是解謎關鍵

研究人員觀察到在睡眠和清醒狀態下,由鈣驅動的熒光鈣在星形膠質細胞中閃爍(見下面的視頻)。他們使用的這種獨一無二的方法首次在行為自由動物的睡眠中對星形膠質細胞的鈣活性進行了研究。

隨後,研究人員開始着手解決兩個主要問題:

1、星形膠質細胞在睡眠和清醒狀態下是否會像神經元那樣發生動態變化?

2、星形膠質細胞是否在調節睡眠需求(我們的自然睡眠)中發揮作用?

通過觀察與睡眠需求中可測量的腦電圖變化相關的大腦區域(額葉皮層)的星形膠質細胞,研究人員發現它們的活性在整個睡眠-覺醒周期中動態變化,神經元也是如此。他們還觀察到,在睡眠需求最大時,鈣的活性最高;而在測試階段結束時,即睡眠需求消失時,鈣的活性最低。

接下來,他們讓小鼠在正常休息階段的前6小時保持清醒,並觀察鈣的活性變化,同時觀察睡眠時腦電圖慢波活動的變化,這是睡眠需求的關鍵指標。他們發現,睡眠不足會導致星形膠質細胞鈣活性的增加,而這些鈣活性在小鼠被允許睡覺後會降低。

下一個問題是,通過基因操縱星形膠質細胞的鈣活性是否會影響睡眠調節。

為了找到答案,他們研究了星形膠質細胞中選擇性缺乏名為STIM1蛋白的小鼠,STIM1會減少可用的鈣量。在被剝奪了睡眠後,小鼠的睡眠時間和睏倦程度都不如正常小鼠,這進一步證實了先前的發現,即星形膠質細胞在調節睡眠需求方面發揮着重要作用。

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最後,他們測試了星形膠質細胞的鈣活性可能只是反映了神經元電活動的假設。研究表明,神經元的電活動在非快速眼動睡眠期間和睡眠剝奪後變得更加同步,但星形膠質細胞的情況與神經元正好相反,在非快速眼動睡眠期間和睡眠剝奪後,星形膠質細胞的同步性降低。

Ingiosi說:「這向我們表明,星形膠質細胞並不是被動地跟着神經元走。由於星形膠質細胞不一定表現出與神經元相同的活動模式,因此這實際上可能暗示了它們在調節睡眠和睡眠需求方面更直接的作用。當然,還需要更多的研究來進一步闡明星形膠質細胞在睡眠和睡眠調節中的作用。」

Ingiosi計劃研究大腦中已被證明對睡眠和清醒非常重要的其他區域的星形膠質細胞的鈣活性。此外,她還想觀察星形膠質細胞與大腦中不同神經遞質的相互作用,以梳理出星形膠質細胞驅動睡眠和睡眠需求的機制。

研究通訊作者、生物醫學教授Marcos Frank說:「100多年來,我們可能一直在錯誤的地方尋找。這項研究提供了強有力的證據,表明我們應該以星形膠質細胞為研究對象,以了解我們為什麼和如何睡覺,以及開發能夠幫助睡眠障礙和其他與睡眠異常相關的健康狀況的療法。」

論文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.08.052

來源:cnBeta