為什麼新冠死亡率看似在下降?

可能的原因有來之不易的救治經驗、患者的人口統計特徵變化、資源擠兌的減少——但是,沒有人知道這種改變能持續多久。如果說世界上許多地區的疫情是一波接着一波,那印度金奈就是經歷了六個月的疫情「洪災」,Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan說。Vijayaraghavan是一名重症監護醫師,他所在的阿波羅醫院(Apollo Main Hospital)從來沒有發生過資源擠兌,但一直忙不過來。

為什麼新冠死亡率看似在下降?

雖然新冠肺炎患者數量從10月中旬以來有所下降,但Vijayaraghavan擔心10月20日開始的節假日會造成影響,他還擔心公眾遵守衛生措施的自覺性日益放鬆。「所有人都累了,」他說,「這成了一個永不結束的醫療問題。」

他能看到的一絲曙光是他們重症監護室的病死率在不斷下降。4月時,他們重症監護室里高達35%的新冠肺炎患者和約70%的使用呼吸機的患者都去世了。如今,這里的新冠肺炎患者死亡率下降到了30%,而使用呼吸機的死亡率也降到了45-50%。「這本身就令人感到欣慰。」Vijayaraghavan說。

全球各地都出現了類似的情景。Charlotte Summers是英國劍橋大學的一名重症護理醫師,她說英國國家醫療服務體系(NHS)的數據顯示,死亡率出現了下降[1](見「死亡率下降」)。美國匹茲堡大學的重症監護醫師Derek Angus說,他們醫院的統計團隊也發現了死亡率隨時間下降的趨勢。「毫無疑問,我們注意到了死亡率在下降,」Angus說,「所有條件保持不變,病人活下去的機會增加了。」

為什麼新冠死亡率看似在下降?

其中的原因尚不完全清楚。新冠肺炎已經感染了全球5000多萬人,奪去了120萬人的生命。目前為止,治療這種疾病並無靈丹妙藥或最新技術,治療策略也沒有重大進展。患者的人口統計特徵發生轉變可能是生存率增加的原因之一。在許多醫院似乎能明顯看到,醫生對新冠肺炎的醫治越來越到位,尤其是在醫療系統不再不堪負荷的情況下。不過,這些進步可能會被全球范圍內病例數量的增加所抵消。

Vijayaraghavan將他們醫院的死亡率下降歸功於來之不易的救治經驗、對類固醇的使用更加熟悉,以及不再嘗試未經證實的藥物和方法。

荷蘭阿姆斯特丹大學醫療中心的重症監護醫師Marcus Schultz表示同意,並指出醫生要經過一段時間才會發現標准治療其實是最有效的手段之一。「在半年的時間里,我們重復了過去20年對急性呼吸窘迫的研究,」他說,「我們把所有的都重復了一邊,然後結果全都是一致的。」

數字統計

研究人員很難計算出新冠肺炎死亡率是否真的在下降。計算過程非常復雜。病死率取決於檢測:比如,如果一個國家只檢測重症患者,病死率就會比開展大面積無症狀檢測的國家高許多。如果收治患者的人口統計特徵隨時間改變,那麼重症監護室的病死率可能會造成誤導。比方說,隨着疫情的持續,許多醫院報告的年輕患者比例有所升高。

分析這些差異需要非常詳細的數據,但在許多國家都很難獲得,這也讓美國達特茅斯學院的經濟學家Andrew Levin很無奈。「我們還是沒能拿到科學家和公共衛生官員需要的數據。」他說。

由此一來,研究人員需要花一些時間來確定每例新冠病毒(SARS-CoV-2)感染所對應的死亡人數是否真的在下降,尤其是老年群體,美國華盛頓大學的流行病學家Ali Mokdad說。Mokdad和他的同事一直在監測全球數據,尤其是美國和歐洲的數據。他說,一項包含美國醫院協會數據的臨時分析顯示,如今每例感染對應的病死人數可能已經下降了20%。

重症監護醫師指出,治療方法已經改進了,只是有時候不易察覺。Vijayaraghavan等人認為這來自於思想的轉變。在疫情早期,新冠肺炎被認為是一種駭人的新東西,醫生可以在緊急情況下使用未經驗證的干預方式來救治患者。「不幸的是,許多一開始的討論被一些『噪聲』搞得更復雜了,包括說這種疾病如何不同,如何前所未見,」Vijayaraghavan說,「這種干擾其實弊大於利——我們當時可能都要走偏了。」

Summers提到了人們對羥氯喹的狂熱——一些初步研究顯示,這種瘧疾藥物或能幫助治療新冠肺炎。這種可能性讓人們對羥氯喹趨之若鶩,雖然沒有能證明其有效的強烈證據,但一些醫生和政客還是大肆鼓吹這種藥物。到了6月,英國的一項大型研究[2]顯示,羥氯喹對新冠肺炎住院患者沒有效果。與此同時,這項研究和其他研究還發現,羥氯喹可能會對一些患者造成傷害,特別是心髒受損——與抗生素阿奇黴素聯用尤其危險[3]。自那之後,研究人員開展了數百個羥氯喹臨床試驗,浪費了本來可以用在別處的資源和力量,Summers說。「對住院患者來說,羥氯喹沒用,」Summers說,「至少我們可以少擔心一件事了。」

追逐奇跡

重症護理醫師提到了早期人們對細胞因子大量產生的擔憂,這些細胞因子能讓部分新冠肺炎重症患者的免疫系統更加活躍。這種現象被稱為「細胞因子風暴」,它引起了人們對使用靶向療法抑制免疫反應的興趣。Vijayaraghavan說,印度的一些醫生開始用托珠單抗來治療新冠肺炎,這種抗體能阻斷細胞因子白介素-6(IL-6)的活動。他說,但這可能會令患者更易受到其他感染,這在耐藥菌常見的地區是一大風險。

自那以後,其他研究也顯示,雖然某些新冠肺炎重症患者的IL-6水平會較健康人或輕症患者更高,但和其他急性呼吸窘迫患者相比並不算高[4]。幾十年來,研究人員一直在尋找能針對性地抑制危重症患者免疫系統的方式,但並沒有成功,Angus說。「過去二三十年里,我們未能在阻斷細胞因子風暴的療法上取得進展。」

部分研究證實了Angus的消極看法。美國一項針對另一種IL-6阻斷劑——沙利魯單抗(sarilumab)的實驗宣告停止,因為藥物未能顯示出任何益處,而對托珠單抗的一項研究也發現其對新冠肺炎的死亡率並無影響[5]。英國正在開展的一項托珠單抗大規模隨機、對照臨床試驗預計將在12月底之前取得結果,Summers說。

相比靶向性更強的藥物,用類固醇從整體上抑制免疫系統已經被證明能降低新冠肺炎重症患者的死亡率。6月16日,英國的RECOVERY試驗發現了一種名為地塞米松的類固醇藥物,或能將需要吸氧或呼吸機的新冠肺炎患者的病死率最多降低三分之一[6]。(但Summers也提醒,尚無研究顯示地塞米松對不需要吸氧的新冠肺炎輕症患者也有效果,可能因為它會削弱機體對病毒本身的防禦。)

當時,一些重症監護醫師已經在給危重症患者開低劑量的地塞米鬆了,這是他們治療急性呼吸窘迫的標准療法,但是它的安全性依然存在爭議。RECOVERY試驗的結果鼓勵更多人使用地塞米松,但使用劑量很低,所以感染沒有增加,Vijayaraghavan說。

迄今為止,類固醇是唯一被證實對新冠肺炎死亡率有巨大影響的藥物。「病情較重的人應該用類固醇。」Angus說,「其他的都有風險。」

瑞德西韋(remdesivir)是美國加州的吉利德科學(Gilead Sciences)公司研發的一款抗病毒藥物,在美國國立衛生研究院的一項研究中被證明能縮短住院時間[7]。世界衛生組織隨後開展的一項實驗發現,這種藥物對死亡率的作用其實很小,甚至沒有,但美國食品藥品監督局還是在10月22日批准其作為新冠肺炎的治療藥物。

其他數百種新冠肺炎療法也在測試中,但許多正在進行的試驗規模太小,無法快速得出強有力的結果。其中,進度最快的包括針對新冠病毒抗體的研究,包括純化抗體——可以單獨給藥也能混在雞尾酒療法中,或是從康復者體內提取的抗體含量較高的血漿。

由於患者能在臨床試驗之外獲得各種治療,美國康復者血漿研究的進展也受到了限制,但英國的RECOVERY試驗希望能從今年的一項大規模隨機、對照試驗中獲得該療法的數據。同時,印度一項針對464人的開放標簽研究發現,康復者血漿不能防止新冠肺炎患者從輕症向重症發展,也不能減少死亡人數[8]。

純化抗體測試也在進行中,比如針對紐約生物技術公司再生元制藥(Regeneron Pharmaceuticals)生產的兩款抗體的混合物——美國總統特朗普就使用了這種藥物。這些測試主要關注新冠肺炎的輕症患者。盡管特朗普聲稱這種藥物能「治癒」,但針對這種雞尾酒療法的大規模臨床試驗尚未結束,也沒有證據表明它對新冠肺炎的死亡率有任何影響。

面向輕症患者的部分研究顯示,使用這些抗體治療可以減少住院人數。但在10月,美國國立衛生研究院在發現沒有治療效果後,終止了在新冠肺炎住院患者中使用印第安納州制藥公司禮來(Eli Lilly)生產的一款抗體藥物的試驗。再生元制藥面向重症患者的抗體雞尾酒療法試驗也停止了入組。

研究人員還在摸索是否能給患者使用更高劑量的抗凝血藥,或在感染早期就給藥——這些血塊是新冠肺炎一個出人意料的特徵。

Angus希望能有研究測試這些藥物聯合使用的效果。他是REMAP-CAP(針對社區獲得性肺炎的隨機、嵌入式、多因素、適應性平台試驗)的一名研究員,這項試驗覆蓋19個國家的260個地點,旨在增加或剔除一些療法。「比如,瑞德西韋可能在使用類固醇的情況下效果更好,」他說,「我們需要能同步隨機測試多種藥物的試驗。」

回到根本

一些重症監護研究員不太相信存在某種非常有效的藥物,他們指出,為急性呼吸窘迫尋找「靈藥」的數十年嘗試都以失敗告終。「除了疫苗以外,我認為決定不同結局的因素包括其他為患者供氧或換氣的方法。」

在疫情初期,一些新冠肺炎患者的病情迅速惡化引起了醫生的警覺,加拿大大學衛生網絡(University Health Network)的重症監護醫師Eddy Fan說。「如何才能最好地控制好局面,存在很多未知,」他說,「因為病人可能很快就不行了,當時的想法是盡快給他們用呼吸機和呼吸管,防止病情惡化。」

回過頭看,臨床醫生可能有點操之過急了。Schultz記得他曾讓患者放下手機,好給他們用呼吸機——但需要上呼吸機的人一般是打不動電話的。隨着醫生能夠更加自如地治療新冠肺炎,許多人意識到過早使用呼吸機是沒有必要的,Fan說。

遺憾的是,公眾開始擔心呼吸機本身會帶來傷害,Summers說。現在,她說,如果你向家屬建議給他們的親人用呼吸機,家屬會不滿,即使已經沒有其他合適的方法可以供氧。「你聽到的說法是,呼吸機會殺人,」她說。「那真是幫倒忙。」疫情中死亡率最低的NHS醫療中心都使用了呼吸機,只不過沒有過早使用。他們按照標准流程,在該用的時候用了呼吸機,Summers說。

根本上說,Summers和其他人將死亡率的可能下降歸因於對標准醫療操作的堅持,而不是醫療進步。「都是一些細節。」Angus說。

這或許意味着,將死亡率控制在低水平的關鍵,可能是遏制病毒傳播的措施。新加坡的新冠肺炎死亡率處於全球最低水平,對此,亞歷山大醫院的重症監護醫師Jason Phua認為新加坡的成功之處是它抑制住了病毒傳播,讓醫院不會發生資源擠兌。來自武漢的早期報告顯示,使用呼吸機的新冠肺炎患者的死亡率接近97%,他說。在新加坡,重症監護室的死亡率一直沒超過15%。「我不覺得是因為我們用對了藥,」他說,「我認為是因為其他地方發生了醫療資源擠兌。」

疫情之下,許多醫院快速增加了重症監護床位,但這需要向其他科室借調醫護人員。一段時間後,這些醫護人員逐漸熟悉了重症監護流程,學會了發現患者病情加重的徵兆。醫院也了解如何將具有重症危險因素的患者進行分診,讓他們接受更密切的醫療觀察。

根本上說,將新冠肺炎死亡率降低10-20%像是重症監護室的一次巨大勝利,Levin說。但現在的死亡人數依然相對過高,尤其是在老年人中,80歲以上老年人的病死率接近30%。與此相比,他認為遏制病毒傳播才是減少新冠肺炎死亡人數的最好辦法,「在宏觀層面上,從公共政策的角度上看,我們要說,『讓我們確保七八十歲的老年人不被感染。』」

來源:cnBeta