實驗鼠基因編輯結果為兒童早衰症治療帶來新希望

據外媒報道,一隻老鼠在7個月大的時候出現弓背、毛發變灰並且幾乎不能動。而其他11個月大的老鼠卻都有着光滑的黑色外套且可以四處奔跑。據悉,這項新研究的一些結果帶來了治療兒童早衰症的希望。早衰症是一種罕見的、致命的遺傳疾病。

一個研究小組在《自然》發布研究論文稱,在擁有早衰症基因突變的小鼠中通過著名的基因組編輯器CRISPR的表親糾正了DNA錯誤從而防止了典型的早衰症心髒損傷。接受治療的老鼠存活了約500天,是未接受治療的老鼠的兩倍多。

實驗鼠基因編輯結果為兒童早衰症治療帶來新希望

「結果令人難以置信,」馬薩諸塞大學的基因治療研究員Guangping Gao說道,據悉他沒有參與這項研究。

加州大學伯克利分校的基因編輯研究員Fyodor Urnov則指出,小鼠實驗的結果超出了任何人最大膽的預期,「這些新數據對治療早衰症兒童是重要的……而且要在未來3年內完成。」

據估計,世界上約有400人患有兒童早衰症,其原因是一種叫做核纖層蛋白A的蛋白質的基因發生了單鹼基變化,據悉,這種蛋白有助於支持形成細胞核的細胞膜。由此產生的異常蛋白質–早老素,其會破壞核膜並對許多組織中的細胞有毒。蹣跚學步的孩子很快就會出現禿頂、發育遲緩、身體脂肪減少、關節僵硬、皮膚起皺、骨質疏鬆和動脈粥樣硬化。早衰症患者平均會在14歲左右死於心髒病或中風。

研究人員以前曾使用CRISPR來破壞早衰症小鼠核纖層蛋白A的突變基因的活性。但它們的健康狀況只是得到了略微的改善,並且還會使得良好基因復制能力喪失進而可能帶來傷害。哈佛大學的David Liu和博德研究所轉向基礎編輯–一種受CRISPR啟發的DNA改變方法。但不同於CRISPR在DNA中進行雙鏈剪切的是,這種在早衰症研究中使用的鹼基編輯器中只進行單一鹼基鏈的剪切和互換。鹼基編輯器已經治療過小鼠的肝髒、眼睛、耳朵、血液和大腦疾病,而Liu想要在涉及多個器官或組織的疾病上嘗試一下。

Liu領導的團隊跟范德比爾特大學心髒病專家Jonathan Brown以及美國國立衛生研究院院長Francis Collins展開合作,他們的團隊是2003年發現早衰症基因突變的兩個團隊之一。該團隊首先在兩名早衰症患者的培養細胞中測試了鹼基編輯方法並發現其糾正了突變,而在基因組的其他地方則幾乎沒有不必要的改變。然後,他們將編碼鹼基編輯器的DNA打包成腺相關病毒(AAV)–這是一種基因治療的標准載體–並將這些病毒注射到具有早衰症突變的幼鼠體內。

Collins表示:「結果遠遠好於我們預期。」6個月後,當對小鼠進行檢查時,20%到60%的骨頭、骨骼肌、肝髒、心髒和主動脈攜帶有這種DNA修改物質。在一些組織中,早老素水平下降,而核纖層蛋白A水平上升。盡管接受治療的小鼠已經2周大或人類5歲左右,但幾個月後,其主動脈幾乎沒有出現纖維組織生長或平滑肌細胞喪失的跡象,而這種現象在早衰症小鼠和兒童中是極為常見的。杜克大學的基因編輯研究員Charles Gersbach指出:「它充分展示了這項技術的潛力。」

一些齧齒動物最終出現了肝腫瘤,這個問題在接受大劑量AAV基因治療的老鼠身上曾經發現過。目前還沒有人因為這種治療而患上肝腫瘤。Liu指出,盡管如此,降低AAV劑量以提高安全性是一個目標。為此,他和Collins正在評估更高效的鹼基編輯器。

該研究的合著者Leslie Gordon是布朗大學的一名醫生,她的兒子死於早衰症,她是早衰症研究基金會的聯合創始人。據悉,該基金會目前正在跟多家公司洽談希望就此啟動一項臨床試驗。

來源:cnBeta