《自然》:大腦重返年輕,斯坦福科學家發現逆轉認知衰退的關鍵

頂尖學術期刊《自然》日前在線發表了一篇來自斯坦福大學醫學院的研究論文,科學家們指出,影響大腦老化、認知衰退的一個關鍵因素是巨噬細胞——與炎症有關的一種免疫細胞。在用藥物幫助巨噬細胞補充能量後,科學家們成功地提升了老年小鼠的記憶力等認知功能。

《自然》:大腦重返年輕,斯坦福科學家發現逆轉認知衰退的關鍵

衰老影響着全身,造成身體虛弱、記憶力下降、神經變性、動脈粥樣硬化等,這些全身性的症狀被認為與長期低度炎症有關。如果全身炎症好比森林里蔓延的野火,「放火」的是誰?

對於這個重要的問題,此次研究中,神經科學家Katrin Andreasson教授與同事給出了他們的答案。

《自然》:大腦重返年輕,斯坦福科學家發現逆轉認知衰退的關鍵

該研究的通訊作者Katrin Andreasson教授(拍攝:Steve Fisch)

研究小組發現,與35歲以下的年輕人相比,65歲以上的老年人,其巨噬細胞合成了更多的促炎性激素前列腺素E2(PGE2)。這一結果同樣在實驗動物中反映了出來:比較不同年齡的小鼠,無論是在大腦還是身體其他部位,老年小鼠的巨噬細胞產生了更大量的PGE2。

PGE2在體內執行很多不同的功能,具體取決於這種激素被什麼類型的細胞接收,以及與細胞表面哪種受體相結合。研究人員進一步分析發現,在老年人和老年小鼠的巨噬細胞表面,有着大量EP2受體,遠遠超過年輕同類的巨噬細胞。

隨着PGE2結合受體EP2,這些巨噬細胞的能量代謝發現了變化:氧化磷酸化和糖酵解受到抑制,無法有效地利用葡萄糖來產生足夠的能量。而長期處於能量不足的狀態,讓巨噬細胞既無法發揮應有的有益功能(例如監視病原體入侵,清掃死細胞碎片等),還會陷入發炎狀態。

「這是一個正向反饋,也可以理解為雙重打擊。」Andreasson教授解釋說。

《自然》:大腦重返年輕,斯坦福科學家發現逆轉認知衰退的關鍵

  電鏡圖片顯示,老年小鼠的巨噬細胞中,負責能量生產的線粒體(箭頭所示)在數量和密度上都與年輕小鼠不同,並且這種異常與細胞的EP2受體有關

巨噬細胞的這些變化是不是造成老年認知衰退的重要原因呢?為了驗證其中的關系,研究小組使用了兩種實驗性藥物來干擾PGE2與EP2結合,起到抑制信號通路的作用。在培養的人類巨噬細胞中,這些藥物可以讓老化的巨噬細胞重返年輕,像年輕細胞一樣重新代謝葡萄糖,逆轉炎性狀態。

而在給老年小鼠使用了這些藥物後,小鼠全身和大腦的炎症也隨之減輕。更驚人的是,原本因年齡增長而衰退的記憶力得到了恢復。在空間記憶測試中,老年小鼠的表現與年輕小鼠不相上下。大腦的海馬區——對於學習和記憶非常重要的一個腦區,功能和可塑性都顯示出改善。

《自然》:大腦重返年輕,斯坦福科學家發現逆轉認知衰退的關鍵

本研究示意圖:抑制老化巨噬細胞的PGE2-EP2信號通路,改善能量代謝,減少炎症並恢復了小鼠的認知能力

值得一提的是,在科學家們使用的化合物中,有一種藥物分子並不能穿透血腦屏障,換句話說,並不能直接重置腦中的巨噬細胞(在大腦中被稱為小膠質細胞)。然而,即便只是抑制外周的免疫信號,也會影響大腦,足以改善老年小鼠的認知。

在論文最後,研究人員總結說,這些發現不僅揭示出了年齡增長引起大腦功能衰退的一些關鍵變化,也表明,認知衰退的症狀或許不是永久性的,而是可以逆轉的。

當然,目前研究人員找到的方法還只是在老年小鼠和培養的人類細胞中起效,是不是同樣適用於人類,還需要後續的研究。此外,研究人員也提醒,目前用到的藥物還在實驗階段,需要藥物化學家的進一步改造,以避免對人類有潛在的毒性。然而,通過藥物讓衰老的大腦恢復年輕狀態,這樣的未來或許已經不太遠?

來源:cnBeta