化學家對水在流感病毒通道中的行為有了新認識 為開發療法提供新途徑

在一項新的水動力學研究中,由Mei Hong教授領導的麻省理工學院化學家團隊與Adam Willard副教授合作,發現離子通道中的水是各向異性的,或部分排列的。研究人員的數據首次證明了水的動力學和秩序與離子通道中質子的傳導的關系。這項工作也為抗病毒藥物或其他治療方法的開發提供了潛在的新途徑。

化學家對水在流感病毒通道中的行為有了新認識 為開發療法提供新途徑

Hong實驗室的成員進行了復雜的核磁共振實驗,證明流感病毒質子通道中存在各向異性水,而Willard小組的成員則進行了獨立的全原子分子動力學模擬,以驗證和增強實驗數據。他們的研究發表在《通信生物學》雜志上,Hong實驗室的Martin Gelenter、Venkata Mandala和Aurelio Dregni以及Willard小組的Michiel Niesen和Dina Sharon是該研究的資深作者。

乙型流感病毒蛋白BM2是一個蛋白通道,它能使病毒酸化,幫助病毒將其遺傳物質釋放到受感染的細胞中。這個通道中的水在幫助流感病毒變得有感染力方面起着至關重要的作用,因為它能促進通道內的質子傳導穿過脂質膜。

此前,Hong的實驗室研究了氨基酸組氨酸如何將質子從水中穿梭到流感病毒中,但他們沒有詳細研究水分子本身。這項新研究為全面了解M2通道內水和組氨酸之間的混合氫鍵鏈提供了缺失的環節。為了抑制流感病毒蛋白,必須用小分子–即抗病毒藥物–堵住通道,這樣水通路就會被破壞。

化學家對水在流感病毒通道中的行為有了新認識 為開發療法提供新途徑

為了使水-水氫鍵對准 “質子跳躍”,水分子必須至少部分定向。然而,要在不凍結樣品的情況下,通過實驗檢測通道中水分子的微小殘留排列,是非常困難的。因此,以前關於這一課題的研究大多是由Willard等計算化學家進行的。該課題的實驗數據通常僅限於低溫下獲得的晶體結構。Hong實驗室採用了一種弛豫核磁共振技術,可以在0攝氏度左右的更溫和的溫度下採用。在這個溫度下,水分子的旋轉速度剛好夠慢,研究人員可以第一次觀察到通道中的流動性和剩餘取向。

Hong的核磁共振實驗得出的證據表明,BM2通道開放狀態下的水分子比封閉狀態下的水分子更加排列有序,盡管開放狀態下的水分子更多。研究人員通過測量水質子的一種稱為化學位移各向異性的磁性特性來檢測這種殘余排列。在低pH值時,水的較高排列是一個驚喜。

「這對我們來說最初是反直覺的,」Hong說。「我們從以前的很多核磁共振數據中知道,開放的通道有更多的水分子,所以人們會認為這些水分子在更寬的通道中應該更加無序和隨機。但是沒有,根據弛豫核磁共振數據,這些水實際上是稍微更好的排列。」分子動態模擬表明,這種秩序是由關鍵的質子選擇性殘基–組氨酸誘導的,組氨酸在低pH值下帶正電。

通過採用固態核磁共振光譜和分子動力學模擬,研究人員還發現,水在低pH值開放狀態下比在高pH值封閉狀態下更快地旋轉和轉換穿過通道。這些結果共同表明,水分子經過小幅度的重新定向來建立質子「跳躍」所必需的排列。

通過使用Willard和他的小組進行的分子動力學模擬,研究人員能夠觀察到水網絡在開放狀態下的氫鍵瓶頸比在封閉狀態下少。因此,在開放通道中,水分子更快的動態和更高的定向順序建立了水網絡結構,而這種結構是病毒部分質子跳躍和成功感染所必需的。

當流感病毒進入細胞後,會進入一個叫做內體的囊泡結構。內體囊泡呈酸性,這就會觸發蛋白質打開其透水途徑,將質子傳導到病毒體內。酸性pH值有很高的氫離子濃度,這就是M2蛋白的傳導作用。如果沒有水分子中繼質子,質子將無法到達組氨酸,這是一個關鍵的氨基酸殘基。組氨酸是質子選擇殘基,它的旋轉是為了穿梭水分子攜帶的質子。因此,水分子和組氨酸之間的中繼鏈負責通過M2通道進行質子傳導。因此,本研究表明的發現可能被證明與抗病毒藥物的開發和其他實際應用有關。

來源:cnBeta