糖尿病「黎明現象」機制!婦產科醫院丁國蓮課題組聯合研究成果登上《自然》主刊

2021年3月25日凌晨,《自然》雜誌(Nature)在線發表了題為「REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity」 的研究論文。該研究由復旦大學附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院丁國蓮課題組與美國貝勒醫學院孫正課題組以及山東大學齊魯醫院陳麗課題組等合作完成。

該研究報導了,下丘腦視交叉上核(SCN)區GABA神經元的REV-ERB基因控制胰島素抑制肝臟糖異生的晝夜節律,對於深入瞭解中樞神經系統對外周糖代謝的時空調控具有重要的意義,這也將有助於指導糖尿病患者血糖控制策略。

糖尿病「黎明現象」機制!婦產科醫院丁國蓮課題組聯合研究成果登上《自然》主刊

早在幾十年前,科學家們對小鼠和人類的研究就已發現,糖代謝中的胰島素敏感性存在晝夜節律。正常生理狀態下,肝臟生糖在覺醒前後達到高峰,以防止睡眠中出現低血糖,並為覺醒後的神經認知和運動活動提供能量;與此同時,肝臟對胰島素抑製糖異生的敏感性也在覺醒時達到高峰,以應對預期即將到來的進食行為,促進吸收膳食營養,補充在睡眠期間減少的能量儲備。

正是這兩種機制相互制約,伴隨著胰島素水平的波動,維持著血糖在一天當中的穩定。然而這種胰島素敏感性晝夜節律的生理調控機制如何,一直未有明確答案。

糖尿病「黎明現象」機制!婦產科醫院丁國蓮課題組聯合研究成果登上《自然》主刊

在下丘腦SCN區GABA神經元(SCNGABA)中,富集著REV-ERB-α和REV-ERB-β這一類核受體家族成員,它們也是分子生物鐘中的藥物靶點。REV-ERB表達呈現顯著的晝夜節律並在覺醒前達到高峰。該研究中,葡萄糖鉗夾分析顯示,野生型(WT)小鼠在全身胰島素敏感性、胰島素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝臟生糖的本底水平這三個方面,都有顯著的晝夜節律,均在覺醒時達到高峰;而SCNGABA特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠只在覺醒時表現出最顯著的糖耐量受損。該現象不受進食和運動行為的影響。

進一步研究發現,KO小鼠的SCNGABA神經元放電活動與糖耐量改變的時間節律一致,放電活動的增加主要與興奮性突觸後電流(mEPSC)的振幅增加有關。下丘腦中REV-ERB調控G蛋白信號轉導調節因子Rgs16和Takusan家族基因表達。KO小鼠SCN中上述基因的節律性表達受損。在WT小鼠中,特異性激活SCNGABA神經元或者高表達上述基因,只在覺醒時引起糖耐量受損。而對於KO小鼠,特異性的抑制SCNGABA神經元,可改善覺醒時的糖耐量受損。更有趣的是,研究者在KO小鼠SCNGABA
神經元中誘導了外源REV-ERB的節律性表達。當外源REV-ERB的節律與WT小鼠正常內源REV-ERB同相位時,可改善KO小鼠覺醒時的糖代謝表型;而非同相位表達則不能改善糖代謝表型,從而證明了節律表達的重要性。

臨床上也已發現,在糖尿病患者中,有一部分會發生「黎明現象」。這部分患者在夜間或白天大部分時間內血糖控制尚可且平穩,但在黎明時分尤其是早餐後呈現高血糖,提示此類患者可能存在胰島素敏感性的節律異常。

上述實驗中KO小鼠只在覺醒時表現出糖代謝異常,提示生物鐘紊亂可能導致黎明現象。臨床研究中,研究者利用連續動態血糖監測,將2型糖尿病患者分為有黎明現象組和無黎明現象組,在不同時間點採集患者外周血,檢測外周血淋巴細胞中多個生物鐘相關基因的動態表達,並監測血清胰島素、褪黑素、生長激素、皮質醇多個激素水平的動態變化。應用心肺耦合-多導睡眠記錄系統,發現在睡眠狀況無差異的情況下,有黎明現象的患者與無黎明現象的患者相比,其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節律確實存在顯著差異。

糖尿病「黎明現象」機制!婦產科醫院丁國蓮課題組聯合研究成果登上《自然》主刊

圖片提供:Xiaodie Hu,Instagram ID: isabellamomomo

由此表明,糖尿病患者在黎明時分尤其是早餐後呈現高血糖,與REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節律異常相關。因此,該研究對糖代謝中胰島素敏感性節律的調控機制的揭示,不僅是對生理現象的闡釋,也為困擾糖尿病患者的「黎明現象」,提供機制解釋和治療建議。

來 源

醫學宣傳部、附屬婦產科醫院

編 輯

王芊一

來源:kknews糖尿病「黎明現象」機制!婦產科醫院丁國蓮課題組聯合研究成果登上《自然》主刊