研究稱治療帕金森病和阿爾茨海默病的實驗性抗體可能會引起有害炎症

據外媒報導,科學家發現有證據表明,在神經退行性疾病的臨床試驗中,基於抗體的治療方法可能會引發人類大腦免疫細胞的炎症反應,削弱其積極作用。由斯克里普斯研究所的科學家領導的一個團隊有了一個發現,表明治療帕金森病和阿爾茨海默病的實驗性抗體療法有一個意想不到的不良影響–大腦炎症,如果這些療法要發揮預期的作用,可能就必須對抗這種炎症。

研究稱治療帕金森病和阿爾茨海默病的實驗性抗體可能會引起有害炎症

帕金森病的實驗性抗體治療針對的是蛋白質α-synuclein的異常團塊,而阿爾茨海默病的實驗性抗體治療針對的是澱粉樣β蛋白的異常團塊。盡管在小鼠身上取得了有希望的結果,但這些潛在的治療方法到目前為止還沒有在臨床試驗中取得多大成功。

「我們的研究結果為抗體治療為什麼還沒有成功對抗神經退行性疾病提供了一個可能的解釋,」該研究的共同主要作者Stuart Lipton博士說,他是斯克里普斯研究所神經退行性新藥中心的創始聯合主任。

Lipton也是一名臨床神經學家,他說,這項研究標志著研究人員首次在人類背景下研究抗體誘導的大腦炎症。此前的研究是在小鼠大腦中進行的,而目前的研究使用的是人類腦細胞。該研究於3月29日發表出現在《美國國家科學院院刊》上。

一種可能需要調整的方法

帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病折磨著600多萬美國人。這些疾病的特點一般是異常蛋白簇在大腦中擴散,不同的蛋白質混合在不同的疾病中占主導地位。制藥公司在20世紀90年代開始推行的一個明顯的治療策略是,是給患者注射特異性靶向和清除這些蛋白簇的抗體,也就是所謂的聚集物。

這些聚集物不僅包括病理學家在屍檢時在患者大腦中觀察到的大簇,還包括更小、更難發現的被稱為低聚物的簇,這些簇目前被廣泛認為是對大腦危害最大的簇。

究竟這些蛋白簇是如何損害腦細胞的,是一個積極調查的領域,但炎症是一個可能的促成因素。例如,在阿爾茨海默病中,已知澱粉樣蛋白β低聚物會使稱為小膠質細胞的腦免疫細胞轉變為炎症狀態,在這種狀態下,它們會損害或殺死附近的健康神經元。

驚喜的發現

Lipton及其同事在研究α-synuclein低聚物觸發這種炎症狀態的能力時,遇到了一個令人驚訝的發現。雖然低聚物本身會引發來自人類干細胞的小膠質細胞的炎症,但加入治療性抗體會使這種炎症更嚴重。研究小組發現,這種效應並非來自於抗體本身,而是來自於與抗體及其α-突觸素目標形成的復合物。

澱粉樣蛋白β聚集物經常與帕金森氏症大腦中看到的α突觸素聚集物共存,就像阿爾茨海默病大腦中α突觸素經常與澱粉樣蛋白β共存一樣。

在研究中,研究人員將澱粉樣蛋白β低聚物添加到他們的混合物中,模仿臨床病例中會發生的情況,並發現它使炎症惡化。添加抗澱粉樣蛋白β抗體會進一步惡化。他們發現,當α突觸素抗體和澱粉樣蛋白β抗體成功擊中其低聚物目標時,都會使炎症惡化。

Lipton指出,之前幾乎所有關於實驗性抗體處理效果的研究都是用小鼠小膠質細胞完成的,而這項研究中的關鍵實驗是用人源性小膠質細胞完成的–無論是在細胞培養物中,還是移植到小鼠的大腦中,小鼠的免疫系統已經被設計成適應人類小膠質細胞。

“我們在人類小膠質細胞中看到了這種炎症,但在小鼠小膠質細胞中沒有,因此這種大規模的炎症效應可能在過去被忽視了,”Lipton說。

他補充說,在研究中觀察到的那種小膠質炎症,可以想像,在沒有明顯臨床症狀的情況下,可以逆轉患者抗體治療的任何好處。

Lipton說,他和他的同事們最近開發了一種實驗性藥物,可能能夠對抗這種炎症,從而恢復人腦中抗體治療的任何益處。他們現在正在積極進行這方面的研究。

來源:cnBeta