研究發現帕金森病、癌症和2型糖尿病共享一個驅動疾病的關鍵因素

據媒體報導,當細胞受到壓力時,化學「警報」就會響起,啟動一系列的活動,保護細胞最重要的角色。在這一過程中,一種叫做Parkin的蛋白質急於保護線粒體,即為細胞產生能量的「發電站」。現在,索爾克研究所研究人員已經發現了細胞壓力的一個主傳感器和Parkin本身之間的直接聯系。同樣的途徑也與2型糖尿病和癌症有關,這可能為治療這三種疾病開辟了一條新途徑。

研究發現帕金森病、癌症和2型糖尿病共享一個驅動疾病的關鍵因素

「我們的發現代表了人們所發現的Parkin的警報反應中最早的一步,這是一個很大的挑戰。所有其他已知的生化事件都是在一小時內發生的;我們現在發現了在五分鍾內發生的事情,」美國國家癌症研究所指定的索爾克癌症中心主任、這項新工作的資深作者 Reuben Shaw教授說。這項工作已發表在2021年4月7日的《科學進展》。「對細胞處置有缺陷的線粒體的方式的這一主要步驟進行解碼,對一些疾病有影響。」

Parkin的工作是清除因細胞壓力而受損的線粒體,以便新的線粒體能夠取而代之,這一過程稱為有絲分裂。然而,Parkin在家族性帕金森病中發生了突變,使得該蛋白無法清除受損的線粒體。雖然科學家們已經知道Parkin以某種方式感知線粒體壓力並啟動有絲分裂過程,但沒有人確切了解Parkin是如何首先感知線粒體的問題的–Parkin以某種方式知道在線粒體受損後遷移到線粒體,但在Parkin到達那里之前,沒有已知的信號。

Shaw的實驗室因其在新陳代謝和癌症領域的工作而聞名,他們花了數年時間深入研究細胞如何調控一個更普遍的細胞清潔和回收過程,即自噬。大約十年前,他們發現一種叫做AMPK的酶,對多種細胞壓力(包括線粒體損傷)高度敏感,通過激活一種叫做ULK1的酶來控制自噬。

在這一發現之後,Shaw和研究生Portia Lombardo開始尋找由ULK1直接激活的自噬相關蛋白。他們篩選了大約50種不同的蛋白質,預計約有10%的蛋白質適合。當Parkin在名單上名列前茅時,他們感到非常震驚。生物化學途徑通常是非常復雜的,涉及多達50個參與者,每個參與者都會激活下一個。發現像有絲分裂這樣重要的過程只由三個參與者啟動–首先是AMPK,然後是ULK1,然後是Parkin–是如此令人驚訝,以至於Shaw幾乎無法相信它。

為了證實這些發現是正確的,研究小組使用質譜儀精確地揭示了ULK1在哪里將一個磷酸基團附著在Parkin上。他們發現,它落在一個新的區域,其他研究人員最近發現它對Parkin的激活至關重要,但不知道為什麼。Shaw的實驗室的一名博士後洪建民隨後進行了精確的生化研究,以證明時間線的每一個方面,並劃定了哪些蛋白質在做什麼,在哪里做。Shaw的研究現在開始解釋Parkin激活的這個關鍵的第一步,Shaw假設這可能是AMPK通過ULK1向Parkin發出的一個 “提示 “信號,即在第一波損傷後去檢查線粒體,並在必要時觸發對那些嚴重受損無法恢復功能的線粒體的破壞。

這一發現具有廣泛的意義。AMPK是細胞新陳代謝的中心傳感器,它本身被一種叫做LKB1的腫瘤抑制蛋白激活,該蛋白參與了一些癌症,正如Shaw在之前的工作中所確定的那樣,它被一種叫做二甲雙胍的2型糖尿病藥物激活。同時,許多研究表明,服用二甲雙胍的糖尿病患者表現出較低的癌症和衰老並發症的風險。事實上,二甲雙胍目前正作為首批 “抗衰老 “治療藥物之一進行臨床試驗。

「對我來說最大的收獲是,新陳代謝和線粒體健康的變化對癌症至關重要,對糖尿病至關重要,對神經退行性疾病也至關重要,」擔任 William R. Brody Chair主席的Shaw說。「我們的發現表明,一種激活AMPK的糖尿病藥物–我們之前表明它可以抑制癌症,也可能有助於恢復神經退行性疾病患者的功能。這是因為支撐我們身體內細胞健康的一般機制比任何人想像的都要綜合得多。」

來源:cnBeta