藥物領域新銳單抗的「前世今生」

【編者按】縱觀從單抗產生至今的 44 個年頭，單克隆抗體大致經歷了鼠源單克隆抗體、人 – 鼠嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體。鼠源性單克隆抗體由於有副反應，代謝快的缺點，現在已經基本退出市場。取而代之的是人源化及全人源單克隆抗體，因其具有副反應小，在體內停留時間長，有利於治療的優勢，近年來相繼開發的單克隆抗體基本都是全人源單抗。

本文發於藥智網，作者為 HalaCR7；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。

概述

單抗指機體的免疫系統在抗原刺激下，由 B 淋巴細胞分化成的漿細胞所產生的、可與相應抗原發生特異性結合反應的免疫球蛋白。1964 年，世界衛生組織舉行專門會議，將具有抗體活性以及與抗體相關的球蛋白統稱為免疫球蛋白（Ig），如骨髓瘤蛋白，巨球蛋白血症、冷球蛋白血症等患者血清中存在的異常免疫球蛋白以及正常人天然存在的免疫球蛋白亞單位等。因而免疫球蛋白是結構化學的概念，而抗體是生物學功能的概念。換言之，只要是抗體就一定是免疫球蛋白，但並非所有免疫球蛋白都是抗體。

一般來說，一個抗原有多個決定簇，抗原分子量愈大，決定簇數量愈多。一種抗原決定簇產生一種抗體。機體內約有 1 億種不同的 B 淋巴細胞，每個獨立的 B 淋巴細胞只能接受一種抗原的刺激從而形成分泌一種抗體的能力，所以自身產生的血清抗體，實際上都是許多抗體組成的混合抗體。稱為多克隆抗體。這種多克隆抗體存在特異性差、效價低、數量有限、動物間個體差異大，難以重復制備等固有缺陷，使用時難盡人意。

1975 年，英國科學家凱撤 · 米爾斯坦和喬治 · 克勒，把產生抗體的 B 淋巴細胞與多發性骨髓瘤細胞進行融合，形成雜交瘤細胞。這種細胞兼有兩個親代細胞的特徵，既有骨髓瘤細胞無限生長的能力，又有 B 淋巴細胞產生抗體的功能。因此，這種雜交瘤細胞就能在細胞培養中產生大量單一類型的高純度抗體。這種抗體叫 ” 單克隆抗體 “。單抗在特異性、效價、制備等各方面均明顯優於多抗。兩位科學家也因雜交瘤技術這一傑出貢獻榮獲 1984 年諾貝爾醫學和生理學獎。

單克隆抗體的發展歷程

縱觀從單抗產生至今的 44 個年頭，單克隆抗體大致經歷了鼠源單克隆抗體、人 – 鼠嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體。鼠源性單克隆抗體由於有副反應，代謝快的缺點，現在已經基本退出市場。取而代之的是人源化及全人源單克隆抗體，因其具有副反應小，在體內停留時間長，有利於治療的優勢，近年來相繼開發的單克隆抗體基本都是全人源單抗。

單抗對比於化藥的優勢

1. 單抗有的放矢，化藥大海撈針

世界上最大的制藥巨頭輝瑞公司全球 CEO 馬金龍對化學藥物的研發體會深刻，他認為：新的化學藥物研發是全世界最冒險的投資，其風險甚至高過宇宙探索。每 10000 個化合物中平均只有 1 個可以用來開發藥物，而每 1 個藥物只有 30% 的能收回成本。一個新藥物從研發到上市大概需要 8 年以及 10 億美元以上的投入。而單抗研發是先確定某種疾病的病變細胞與正常細胞相比有哪些特異性的抗原決定簇，然後再研發與特異性的抗原決定簇結合的單抗，目標十分明確。

2. 單抗的專利保護弱，化藥專利保護強

只要針對同一抗原決定簇，單抗就會具有相似的療效。但針對同一個抗原決定簇，單抗的結構可以有成百上千種選擇。因此治療性抗體很難用專利保護。如果能使一兩個氨基酸產生突變，從而獲得抗體親和力比原來更高的抗體，就可視為完全創新的產品。例如：同樣是抗 CD20 嵌合抗體，美國專利局就批准了兩個專利—— XOMA 公司的專利 ( 美國專利 5500362 ) 和 IDEC 公司的專利 ( 美國專利 6399061B1 ) 。這兩個專利輕重鏈的 CDR1 和 CDR2 完全相同，骨架區幾乎完全一樣，只是在 CDR3 區有一兩個氨基酸的區別。但是，這兩個專利互不侵權。因此知識產權問題幾乎不會對治療性抗體構成障礙。完全可以在不侵犯他人結構專利的情況下，開發出不同的單克隆抗體。而化藥的活性成分單一，分子結構固定，故一個活性成分對應一種物質，當然對應一個專利。

3. 單抗的研發具有持續性

化學藥物常常在一個標志性的藥物出現後，在化學結構式上改變不同的基團，可以有同類藥物出現。但單抗的研發比化學藥物改變基團要容易的多。

單抗藥物的應用領域

1. 腫瘤治療藥物

據藥智數據顯示，目前全球已上市的用於治療腫瘤的單克隆抗體有 17 個，中國上市的有 2 個。與其他類型藥物相比，從療效上講單抗類靶向藥物的確存在臨床優勢：1、它能根據基因突變特徵，也就是腫瘤細胞與正常細胞內部物質的分子結構變化或是正常蛋白質與被破壞蛋白質之間的差異來區分這兩類細胞及蛋白質，並選擇性地攻擊抑制腫瘤細胞生長，從而令整個腫瘤治療過程變得更有效率並降低了藥物毒性。細胞毒性類藥物不分青紅皂白地攻擊所有細胞與單抗藥物形成了鮮明的對比，由於細胞毒性類也攻擊正常細胞，因此治療過程中較大的副作用給病人留下了不良印象。2、單抗藥物能不同程度延長腫瘤患者生存時間，這對腫瘤治療來講具有十分重要的意義。

表 1 全球抗腫瘤藥（單抗）上市情況

2. 自身免疫性疾病

目前研發出來的針對自身免疫性疾病的主要是治療類風濕關節炎的單抗，我們簡要介紹類風濕關節炎的藥物。類風濕性關節炎 ( RA ) 是一種病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現，屬於自身免疫炎性疾病。目前國內上市的僅瑟庫吉努單抗和阿達木單抗。

表 2 全球自身免疫性疾病藥物（單抗）上市情況

全球銷售情況

據新康界數據顯示，2018 年全年銷售額第一的毫無疑問屬於 ” 藥王 ” 修美樂，事實上，2012 年開始，修美樂就登上了全球藥物銷售排行榜榜首，並且至今仍牢牢占據這一位置。在國內，這種藥通用名為阿達木單抗注射液，每一支的價格在 7600 元以上。表中可以看出，全球銷量前十的藥物里，有 5 個單克隆抗體，並且這種趨勢還在上升，在未來單克隆抗體的市場份額會繼續增加。

表 3 2018 全球藥物銷量 TOP10