在對大腸桿菌的研究中，麻省理工學院（MIT）的研究人員發現，參與代謝的基因突變也能幫助細菌逃避幾種不同抗生素的毒性作用。細菌有很多方法來逃避我們用來對付它們的抗生素。根據美國疾病控制與預防中心（CDC）的數據，每年，美國至少有280萬人出現抗生素耐藥性感染，超過3.5萬人死於這種感染。
大多數已知的賦予耐藥性的突變發生在特定抗生素所針對的基因中。其他耐藥性突變使細菌能夠分解抗生素或通過其細胞膜將其抽出。
麻省理工學院的研究人員現在已經確定了另一類有助於細菌產生耐藥性的突變。在對大腸桿菌的研究中，他們發現，參與代謝的基因突變也能幫助細菌逃避幾種不同抗生素的毒性作用。研究人員說，這些發現闡明了抗生素如何工作的一個基本方面，並提出了開發藥物的潛在新途徑，可以增強現有抗生素的有效性。
「這項研究為我們提供了如何提高現有抗生素有效性的見解，因為它強調下游代謝發揮了重要作用。具體來說，我們的工作表明，如果能夠提升被治療病原體的代謝反應，就可以增強抗生素的殺傷力。」麻省理工學院醫學工程與科學研究所（IMES）和生物工程系的Termeer教授James Collins說。
Collins是這項研究的資深作者，該論文發表在《科學》雜誌上。論文的主要作者是Allison Lopatkin，他是前麻省理工學院的博士後，現在是哥倫比亞大學巴納德學院計算生物學的副教授。
這項新的研究建立在Collins實驗室之前的工作基礎上，表明當使用抗生素治療時，許多細菌被迫加快新陳代謝，導致有毒副產品的積累。這些副產品會損害細胞並導致其死亡。
然而，盡管過度活躍的新陳代謝在細胞死亡中起着作用，但科學家們還沒有發現任何證據表明這種新陳代謝壓力會導致幫助細菌逃避藥物的突變。Collins和Lopatkin開始研究是否能找到這種突變。
首先，他們進行了一項類似於通常用於尋找抗生素耐藥性突變的研究。在這種類型的篩選中，被稱為適應性進化，研究人員從實驗室的大腸桿菌菌株開始，然後用逐漸增加劑量的特定抗生素處理細胞。然後，研究人員對細胞的基因組進行測序，看看在治療過程中產生了什麼樣的突變。由於可以測序的基因數量的限制，這種方法之前並沒有產生參與代謝的基因的突變。
「之前的許多研究都是看了幾個個體進化的克隆，或者他們測序的也許是幾個我們期望看到突變的基因，因為它們與藥物的作用方式有關，」Lopatkin說。「這給我們提供了那些耐藥基因的非常準確的圖像，但它限制了我們對其他任何東西的看法。」
例如，抗生素環丙沙星靶向DNA迴旋酶，這是一種參與DNA復制的酶，並迫使該酶破壞細胞的DNA。當用環丙沙星治療時，細胞經常會在DNA迴旋酶的基因中產生突變，使它們能夠逃避這種機制。
在他們的第一次適應性進化篩選中，麻省理工學院的團隊分析了比以前研究的更多的大腸桿菌細胞和更多的基因。這使他們能夠確定24個代謝基因的突變，包括與氨基酸代謝和碳循環有關的基因–這套化學反應使細胞從糖中提取能量，釋放二氧化碳作為副產品。
為了挑出更多與代謝相關的突變，研究人員進行了第二次篩選，他們強迫細胞進入高度代謝狀態。在這些研究中，大腸桿菌每天都要用一種高濃度的抗生素處理，溫度逐漸升高。溫度的變化逐漸促使細胞進入非常活躍的新陳代謝狀態，與此同時，它們也逐漸進化出對藥物的耐藥性。
研究人員隨後對這些細菌的基因組進行了測序，發現了他們在第一次篩選中看到的一些與代謝相關的突變，加上代謝基因的額外突變。這些基因除了碳循環基因外，還包括參與氨基酸合成的基因，尤其是穀氨酸。然後，他們將結果與從患者中分離出來的耐藥細菌的基因組庫進行比較，發現了許多相同的突變。
研究人員將其中一些突變設計成典型的大腸桿菌菌株，發現它們的細胞呼吸速率明顯降低。當他們用抗生素處理這些細胞時，需要更大的劑量才能殺死細菌。這表明，通過在藥物處理後降低它們的新陳代謝，細菌可以防止有害副產物的堆積。
研究人員說，這些發現提出了一種可能性，即迫使細菌進入高度代謝狀態可以提高現有抗生素的有效性。他們現在計劃進一步研究這些代謝突變是如何幫助細菌逃避抗生素的，希望為新的輔助藥物發現更具體的目標。
「我認為這些結果真的很令人興奮，因為它釋放了可以提高抗生素療效的基因靶點，而這些靶點目前還沒有被研究出來，」Lopatkin說。「新的耐藥機制真的很令人興奮，因為它們給了許多新的研究途徑來跟進，看看這能在多大程度上改善治療臨床菌株的療效。」
來源：cnBeta
